百济PD-1单抗中国获批临床，差异化参与PD-1大战 | 第一现场
记者 | 程昊红
cheng.haohong@PharmaDJ.com
9月12日，创新生物药企百济神州宣布其在研产品PD-1单抗BGB-A317获得了国家食药监总局（CFDA）颁发的药物临床试验批件，用于治疗晚期实体肿瘤。中国大陆成为继澳大利亚、新西兰、美国和中国台湾地区之后BGB-A317获得临床试验许可的第五个地区。
PD-1/PD-L1单抗开发领域的火热程度已是有目共睹，作为国内在该领域最为领先的企业，百济神州有哪些独特的开发策略，又将如何参与到未来的竞争中？
同步临床策略
由百济神州自主研发的BGB-A317项目起自2012年，最早的临床试验于2015年6月在澳大利亚启动。
当时，百济神州选择在澳大利亚开展了多中心、开放标签、临床I期剂量递增试验。目前，在海外开展的BGB-A317单药临床试验已经入组了超过200位患者，针对26 种不同肿瘤类型，主要关注安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。临床I期初步试验结果在今年的ASCO公布。
选择澳大利亚最早推动临床，可以追溯到百济神州自主研发的3个靶向型小分子药物，其3个靶向小分子药物目前均已在澳大利亚完成临床I期。对澳大利亚情有独钟并非偶然。行业观察家王守业曾将国内药企在澳大利亚开展临床试验的优势总结为：FDA和EMA认可、相对便宜、审批快速。其中，澳大利亚监管机构相对临床准入过程较快是百济神州选中澳大利亚的重要因素，同时澳大利亚正在进行的包括肿瘤新药在内的临床试验较多，临床试验中心肿瘤医生的经验相对丰富也是不可忽视的重要原因。
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而除了澳大利亚，BGB-A317也正在全球其他地区同步开展临床试验申请。2015年底BGB-A317通过了美国FDA的新药研究申请（IND）审评，成为中国自主研发和本土生产的大分子药物中第一个获得美国临床试验准入的项目；2016年5月通过了台湾地区临床试验申请的审评。
百济药政事物负责人闫小军在接受研发客第一时间采访时表示，百济希望成为以中国为基础的全球领先的生物技术公司，因此，百济在研发、生产和临床开发等方面都依照全球主要国家和地区的监管要求，以使得百济可以在多个国家和地区通过监管机构审查并开展临床试验。
闫小军进一步表示，中国的临床开发方案会借鉴澳大利亚的临床数据，临床试验方案的设计则会着重中国人群高发的瘤种。
值得注意的是，尽管BGB-A317在国内的临床申请开始于2015年10月，获批于2016年8月，受限于国内审批法规和积压现状，审批准入明显慢于澳大利亚等地。不过，今年，CDE在推进创新药优先审评，解决时限问题上有很多积极的举措。截至目前，CDE已发布十数条有关优先审评的公示和意见，又将临床批件改为一次性大批件。从今年1月份开始至今公布了5批名单，其中纳入优先审评审批的儿童用药品种有10个，专利到期品种6个，抗癌药物21个。目前，CTA的排队时限也已经呈现显著缩短趋势。CDE方面透露出的态度也是，中国的审评要跟上如肿瘤免疫疗法这类国际新药研发趋势，通过各种内部改革举措如专家制度、咨询沟通交流制度，全面解决时限问题。
BGB-A317的差异化探索
免疫疗法是抗肿瘤药物研发的大热门，其中针对免疫检查点PD-1\PD-L1的研究更是热门中的热门。
在这个领域中，BMS和默沙东占据着绝对的霸主地位。默沙东的Keytruda和BMS的Opdivo是最早获批上市的PD-1单抗药物。目前，Opdivo已获得6个突破性药物资格，4个适应证获批上市，分别为二线治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、二线治疗BRAF阴性的晚期黑色素瘤、二线治疗非鳞状NSCLC、晚期或转移性肾细胞癌，正在进行的临床试验也近90个。Keytruda目前获批的适应证包括黑色素瘤、二线治疗非小细胞肺癌、二线治疗头颈癌，有上百个正在进行中的研究。9月7日的最新消息又显示，Keytruda一线治疗PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌的补充生物制品许可申请被FDA接受，并同时获得优先审评资格和突破性药物资格，预定审批期限为2016年12月24日。
很多跨国大药企也紧随其后。罗氏的Tecentriq是首个获批的PD-L1抗体，用于二线治疗转移性尿路上皮癌。近日，罗氏又宣布，Tecentriq在一项针对非小细胞肺癌的III期研究中，延长患者总生存期的效果优于化疗。
与这些领先的跨国大药企相比，百济神州在临床推动上并不占有时间上的优势。一般而言，作为创新药要获得足够的竞争力，如果在临床速度上已不占什么优势，就必须在设计上寻找差异化，这也是百济神州的策略。
据介绍，BGB-A317与已经上市的两种PD-1抗体药Keytruda和Opdivo有设计上的显著差异性，即通过生物工程技术特异性去除了和Fc γ受体I的结合能力。百济神州科学家在2013年前就开展了对这一差异性设计的大量研究和实验验证，其相同机理也得到了美国两个主要免疫肿瘤研究实验室近期发表论文和在主要学术会议上的报告证实。2015年9月，Cancer Cell杂志发表的美国洛克菲勒大学 Jeffrey Ravetch实验室有关PD-1单抗的研究结果指出，最佳PD-1单抗药的分子型态应是去除与Fc γ受体I的结合能力。
百济生物药研发总监李康博士表示：“这一设计上的差异可能会在一部分瘤种中显示出优势。当然，这种差异能否切实转化成临床用药上的优势，还有待百济神州进一步的探索和证实。”
另外，李康表示，BGB-A317的另一个优势是在早期就启动探索与百济拥有自主知识产权的其他在研药物的组合用药效果。今年2月，BGB-A317与PARP抑制剂BGB-290在澳大利亚的临床联合用药研究启动，研究主要针对卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌和小细胞肺癌患者。BGB-A317与BTK抑制剂BGB-3111的联合用药试验已经于7月初开始，研究针对B细胞恶性淋巴瘤患者。
事实上，免疫治疗药物的组合用药并不鲜见，既包括与其他免疫治疗药物的组合，也包括与传统放化疗、靶向化学药联用。在Keytruda和Opdivo的诸多临床试验中，这样的组合疗法也占据相当的比例，如Opdivo联合Yervoy、Opdivo联合化疗、Keytruda联合IDO抑制剂。组合用药显然是未来的一大趋势，也成为百济神州的必争之地。
感谢百济团队对本文采访提供的帮助
责编 | 姚嘉
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